Résultats majeurs

 

La prévalence sur vie entière du trouble de stress post traumatisme (TSPT) est d'environ 8%. Une hypermnésie émotionnelle pour certains détails saillants de l’événement traumatogène, associée à une amnésie contextuelle, semble être à l’origine des symptômes intrusifs tels que les flashbacks. La majorité des études se sont concentrées sur l’hypermnésie émotionnelle comme cause de ces symptômes.

Ici, les chercheurs émettent l’hypothèse qu’un hypofonctionnement de la partie CA1 de l’hippocampe, dont dépend l’amnésie contextuelle, est à l’origine de l’hypermnésie émotionnelle retrouvée dans le TSPT.

L’expérience consiste en un paradigme de conditionnement dit de tone-shock unpairing : un choc électrique est administré à la souris, suivi d’un son après un intervalle de temps pseudo-aléatoire. Ainsi le son, bien que saillant, ne prédit pas le choc électrique, contrairement au contexte dans lequel l'animal se trouve (i.e la cage). Les réponses de peur de la souris sont mesurées par son taux d'immobilisation (freezing). Afin de mimer un stress suffisamment intense pour induire une mémoire de type TSPT, de la corticostérone (CORT) est injectée aux souris du groupe expérimental (voir partie focus). Un profil normal de réaction de peur est caractérisé par un taux d'immobilisation important lors de l’exposition au contexte seul, et faible lors de l’exposition au son. Inversement, une réaction de peur TSPT est caractérisée par un taux d'immobilisation faible lors de l’exposition au contexte seul,  et un taux élevé lors de l’exposition au son (fig. 1).

Figure 1. Induction d'un profil de mémoire de type TSPT par procédure de tone-shock unpairing. a) Représentation schématique du protocole expérimental. Au jour 1, les souris reçoivent un choc électrique couplé à un son présenté de manière pseudo-aléatoire. Juste après le conditionnement, les souris reçoivent une injection d'une solution véhicule (= inactive; groupe contrôle) ou de corticostérone (groupe TSPT). Au jour 2, la mémoire des souris est testée par mesure du taux d'immobilisation (freezing) lorsqu'exposés au son seul ou au contexte seul. b) Mesures du taux d'immobilisation au jour 2. Lors du test au son (gauche), les taux d'immobilisation avant et après présentation du stimulus sont similaires pour les souris du groupe contrôle (noir) et celles du groupe TSPT (rouge). Inversement, le taux d'immobilisation pendant la présentation du son est significativement plus élevé pour les souris du groupe TSPT que les souris du groupe contrôle. Lors du test au contexte (droite), les souris du groupe contrôle présentent un taux d'immobilisation significativement plus élevé que pour les souris du groupe TSPT.

L’implication de l’hippocampe (partie dorsale de la Corne d'Amon 1, dCA1) dans la mémoire TSPT a été testée par optogénétique : pendant le conditionnement, l’inhibition de cette structure pour les souris contrôle (sans injection de CORT) induit une mémoire de type TSPT (fig. 2), tandis que son activation pour les souris TSPT (injection de CORT) prévient l’altération mnésique (résultats disponibles dans l'article original).

Figure 2. Pendant le conditionnement (jour 1), L'activation du dCA1 hippocampique prévient les altérations mnésiques du groupe TSPT, et son inhibition induit des altérations mnésiques de type TSPT pour les souris du groupe contrôle. a) Représentation schématique du protocole expérimental. Au jour 1, les souris reçoivent un choc électrique couplé à un son présenté de manière pseudo-aléatoire (tone-shock unpairing). Pendant le conditionnement, l'hippocampe (dCA1) des souris du groupe contrôle (injection d'une solution véhicule) est inhibé (tracé vert).. Au jour 2, la mémoire des souris est testée par mesure du taux d'immobilisation lorsqu'exposées au son seul ou au contexte seul. b) Mesures du taux d'immobilisation au jour 2.  Lors du test au son (gauche), les taux d'immobilisation avant et après présentation du stimulus sont similaires pour les souris du groupe contrôle (noir) et celles du groupe PTSD (rouge). Inversement, le taux d'immobilisation pendant la présentation du son est significativement plus élevé pour les souris du groupe contrôle dont le dCA1 est inhibé que pour les souris du groupe contrôle. Lors du test au contexte (droite), les souris du groupe contrôle présentent un taux d'immobilisation significativement plus élevé que les souris du groupe contrôle + inhibition dCA1.

Sur cette base et dans un but thérapeutique, les chercheurs ont ensuite exploré la conséquence d’une réexposition au contexte exact du traumatisme (recontextualisation) sur le profil de mémoire TSPT. Dans la mesure où il est impossible d'altérer l'activité de l'hippocampe humain pendant l'exposition à un événement traumatogène, cette piste semble en effet être la seule qui est envisageable cliniquement. Les résultats indiquent que la réexposition aux circonstances exactes d’administration du choc (contexte + son) normalise la réaction de peur des souris TSPT : ces dernières ne réagissent plus au son, mauvais prédicteur du choc, mais réagissent de nouveau au bon prédicteur, le contexte (fig. 3).

Figure 3. Passage d'un profil de mémoire traumatique à un profil normal par recontextualisation. a) Représentation schématique de la procédure de recontextualisation. Au jour 3, les souris TSPT sont exposées pendant 2 minutes aux conditions exactes de conditionnement (jour 1). Au jour 4, la mémoire des souris est testée par mesure du taux d'immobilisation lorsqu'exposées au son seul ou au contexte seul. b) Mesures du taux d'immobilisation au jour 4.  Lors du test au son (gauche), les taux d'immobilisation avant et après présentation du stimulus sont similaires pour les souris du groupe TSPT avec recontextualisation (rouge) et pour les souris du groupe contrôle (noir). Lors du test au contexte (droite), les souris du groupe TSPT avec recontextualisation présentent un taux d'immobilisation similaire à celui des souris contrôle.

Ainsi, le principal résultat de cet article est que, chez des souris présentant des altérations mnésiques de type TSPT, une recontextualisation de l'événement traumatogène permet de retrouver un profil normal de mémoire de peur. Il est maintenant nécessaire d'envisager les conditions d'applications d'une telle recontextualisation chez l'humain (voir pour aller plus loin).