Focus

Les Modèles Animaux de Trouble de stress post-traumatisme 

 Le TSPT est caractérisé par des symptômes variés (pour une description, voir cadre théorique), ce qui représente un challenge dans la création d'un modèle animal pertinent. En effet, il peut être compliqué de créer un modèle avec des altérations identiques à celles retrouvées chez l'humain car la plupart des déficits sont subjectifs avant tout : l'évaluation des symptômes repose sur ce qui est rapporté par le patient, ce qui n'est bien évidemment pas envisageable pour des modèles animaux. Le challenge auquel font face les chercheurs est de créer un modèle représentant le plus fidèlement possible la situation d'un individu atteint de TSPT. 

   Cette section a pour but de présenter le modèle de souris TSPT développé par les auteurs ainsi que les principaux modèles animaux de TSPT. Bien que de nombreux autres modèles du TSPT existent, ce dernier est inédit au niveau conceptuel.

1. Modèle basé sur le stress psychosocial et la peur de l'animal entrainé par des évènements traumatiques répétés

   Cette méthode consiste à mettre l'animal en présence d'un prédateur naturel (p. ex. un chat) pendant une longue période (1h), de manière répétée sur plusieurs jours. Les fonctions cognitives sont ensuite évaluées par différentes techniques en fonction du critère étudié. Les conséquences les plus observées sont l'augmentation d'une réponse de peur généralisée caractérisée au niveau comportemental par le taux d'immobilisation par exemple, ou encore une altération de la mémoire spatiale qui peut être évalué par le test de le piscine de Morris. Au cours de ce test, la tâche de l'animal est de retrouver une plateforme immergée dans une piscine circulaire. L'eau de la piscine est rendue opaque de manière à ce que l'animal ne discerne pas l'emplacement de la plateforme. Le trajet de l'animal ainsi que le délai mis pour atteindre la plateforme sont mesurés.

   Une augmentation de la vigilance est aussi observée grâce au paradigme de réponse de surprise (startle response paradigm). Ce test est effectué par la présentation soudaine d'un son à l'animal; sa contraction musculaire est ensuite mesurée par électromyographie (EMG). Il permet d'établir la réactivité de l'animal, ce qui est utile pour observer Les altérations de l'attention présentes chez les sujets atteints de TSPT se traduisant ici par une augmentation de la contraction musculaire de l'animal (hypervigilance).

   Certains critères physiologiques sont aussi observés. C'est le cas de la réactivité cardiovasculaire ou encore de la réactivité aux corticostérones qui augmentent après l'exposition au prédateur.

 Dans ce modèle, le TPST se développe à la suite d'une exposition répétée à un même évènement traumatogène. Cependant, chez l'Homme, et bien que le nombre d'expositions constitue un facteur de risque, il est aussi possible de développer un TSPT à la suite de l'exposition à seul événement traumatogène. 

Figure 1: Modèle animal de TSPT réalisé par présentation d'un prédateur pendant une longue période.  

2. Modèle de stress unique prolongé (single prolonged stress, SPS) pour illustrer l'acquisition d'un TSPT à la suite d'un seul évènement traumatique

   Dans ce modèle, des sujets mâles sont immobilisés puis soumis à de la nage forcée dans une piscine, avant d'être exposés à des vapeurs d'éther. Ceci constitue une expérience fortement traumatisante, suffisante pour engendrer des réactions caractéristiques de troubles anxieux. Dans le but de mesurer la stabilité à long terme de la réponse face à une telle situation, les animaux sont réexposés à la même situation stressante 7 jours plus tard. Au niveau neurobiologique, l'un des déficits possiblement induit par ce modèle est la perturbation du rétrocontrôle qu'opèrent les glucocorticoïdes sur leur propre production. Cette altération ayant aussi été observée pour des patients atteints de TSPT, ce modèle est considéré comme ayant une bonne validité.

Figure 2: exemple de protocole de stress unique prolongé 

  Dans le cas des 2 modèles précédemment étudiés, les manifestations comportementales mesurées sont typiques des troubles anxieux, large catégorie comprenant, par exemple : trouble obsessionnel-compulsif (TOC), trouble anxieux généralisé (TAG), trouble de l'anxiété sociale (TAS)... Et non nécessairement spécifiques au TSPT. C'est le cas pour les taux d'immobilisation témoignant d'une réponse de peur démesurée, ou encore pour la réactivité cardiovasculaire. En effet, les symptômes observés s'apparentent à des réactions de stress ce qui pourrait simplement être une adaptation normale à un stress auquel est exposé l'animal et non un phénomène pathologique. Ces approches amplifieraient donc simplement la réponse adaptative au stress. De plus, les modèles précédents présentent une trop forte homogénéité interindividuelle : les animaux, dénués de toute pathologie en pré-expérimental et phénotypiquement identiques, ne sauraient refléter la très forte variabilité interindividuelle dans la réponse à un même événement potentiellement traumatogène que l'on observe chez l'Humain. Le modèle suivant permet de remédier à ce problème par l'utilisation du Cut-Off score .

3. Modèle basé sur l'exposition de l'animal à l'odeur du prédateur et séparation par groupes d'intensité de réponse

   Ce modèle se base sur la présentation de l'odeur du prédateur à l'animal (p. ex., odeur de chat pour un rat). La réaction de l'animal est ensuite mesurée à l'aide de différents indicateurs tels que la concentration en glucocorticoïdes reflétant l'activité de l'axe adrénergique hypothalamo-pituitaire, qui est hypoactif, ou encore le rythme cardiaque. Le niveau de stress peut aussi être mesuré par le labyrinthe surélevé : il s'agit d'une plateforme surélevée composée de deux bras fermés, entourés de murs opaques, et deux bras ouverts, dépourvus de murs. L'anxiété est évaluée par mesure du ratio entre le temps passé dans les bras fermés par rapport au temps passé dans les bras ouverts. 

Figure 3: exemple de protocole de présentation de l'odeur de prédateur à un animal

Le Cut-Off score 

 Il repose sur la répartition des animaux en plusieurs groupes en fonction des données enregistrées auparavant. Dans le cas de ce modèle, les sujets présentant les caractéristiques les plus extrêmes sont alors placés dans 2 groupes : un "mal adapté" et un "adapté correctement".Ces 2 groupes représenteront alors respectivement un groupe ayant développé un TSPT et un groupe controle. Les animaux sont ensuite testés de plusieurs manières, selon le caractère étudié (variation du rythme cardiaque, Paramètres neuroendrocriniens), et leurs données sont comparés afin d'ateser des différences entre les sujets contrôles et les sujets TSPT. L'avantage de cette technique est de représenter la différence interindividuelle dans les chances de développer un TSPT car tous les animaux de cette expérience n'ont pas développé des réactions de stress accru à la suite de cet événement. Cette technique peut être utilisée avec d'autres types de modèles en fonctions des données collectées lors des différents tests. Son utilisation n'est donc à pas exclusive à l'exposition de l'animal à l'odeur d'un prédateur. 

     Bien que tous ces modèles aient un impact sur le niveau de stress de l'individu exposé à une situation traumatisante, ils ne traitent pas de tous les symptômes présents en cas de TSPT (cf cadre théorique). En effet, ils ne permettent pas de montrer le mécanisme des symptômes d'envahissement caractérisés par des flashbacks. Ceux-ci sont notamment provoqués par l'hypermnésie d'un stimulus saillant.

   C'est dans cette optique que les auteurs de l'article que nous avons étudié ont mis en place un nouveau modèle permettant l'étude de ce type de symptômes.

4. Modèle utilisé dans cette étude

   En condition normale, la réponse de stress est adaptative. La libération de glucocorticoïdes au niveau de structures limbiques telles que l’hippocampe permet une meilleure identification des situations dangereuses et, ainsi, une réponse comportementale optimale. Cependant, lorsque la situation engendre une réponse au stress trop importante, comme c’est le cas lors d’un événement traumatogène, la libération de glucocorticoïdes est telle qu’elle entraîne une altération de l’identification des prédicteurs de la situation à risque. C’est ce mécanisme qui est supposé être à l’origine des symptômes intrusifs du trouble de stress post-traumatisme (TSPT), la réponse de peur se déclenchant dans un contexte ne présentant pourtant aucun danger.

   C’est sur cette dichotomie entre réponse de peur adaptative et pathologique que se base le modèle de souris utilisé dans cette étude, qui est présenté dans un article datant de 2012.

   Le modèle de souris se base sur un conditionnement contextuel en présence d'un stimulus aversif (choc électrique) et un stimulus neutre (son). La procédure est dite de tone-shock unpairing : la présentation du son est pseudo-aléatoire, rendant faible la contingence avec le choc. Ainsi c'est le contexte, c'est-à-dire l'environnement constitué de la cage dans laquelle se trouve l'animal, et non le son, qui est le principal prédicteur du choc. 

   De la corticostérone est injectée dans l'hippocampe immédiatement après le conditionnement. Cette dernière va produire des effets opposés selon l’intensité du choc électrique :

Réponse de peur adaptative

   Cette réponse de peur est obtenue avec un choc électrique de faible intensité (0,3 mA). Dans ce cas de figure, la corticostérone a augmenté la peur conditionnée au contexte ; ce renforcement au prédicteur correct du choc traduit bien le caractère adaptatif de la libération de glucocorticoïdes sur l’hippocampe lorsque l’événement engendre un stress faible à modéré.

Réponse de peur pathologique de type TSPT

   C'est le profil d'intérêt du modèle. Ce profil pathologique est cette fois obtenu avec un choc électrique de plus forte intensité (0,8 mA). Dans ces conditions, la corticostérone a eu pour effet de provoquer des altérations de type TSPT : au lieu d’avoir peur du contexte, les souris ont cette fois réagi au son. De la même manière, les souris ont réagi à un son légèrement différent de celui utilisé lors du conditionnement, montrant un phénomène de généralisation qui est également retrouvé chez l'humain.  Il est également intéressant de noter que ce profil anormal de réaction perdure plusieurs semaines après le conditionnement. Ces altérations semblent donc bien modéliser la pathologie telle que retrouvée chez l’humain.

   Néanmoins, l'une des critiques pouvant être apportée à ce modèle est sa limitation à un seul aspect du TSPT, la mémoire traumatique, qui ne détermine pas nécessairement les symptômes très divers que l'on retrouve dans cette pathologie (p.ex., symptômes d'évitement, humeur dépressive). Cette limite est toutefois inhérente à tout modèle animal, ce qui permet d'expliquer qu'aucun d'eux ne fasse consensus.

5. Vers le modèle de TSPT parfait

   Un modèle hypothétiquement idéal de TSPT serait atteint en présence des quatre grandes catégories de symptômes du DSM-5. En plus des symptômes envahissants que l'on retrouve dans ce modèle, mesurés par l'immobilisation de l'animal en réponse à des stimuli évoquant l'événement traumatogène, un tel modèle devrait intégrer les symptômes d'évitement, pouvant par exemple être objectivés par un test de préférence de place montrant un choix significativement plus faible pour la cage ayant été utilisée pour le conditionnement de peur. Les altérations négatives de l'humeur et de la cognition doivent également être prises en compte : par exemple, une peur persistante peut être mise en évidence par l'utilisation d'un labyrinthe surélevé. Enfin, une mesure des altérations de la vigilance s'avérerait pertinente, ce qui est réalisable grâce au réflexe de sursaut (startle response paradigm). En plus de la mise en évidence de ces grandes catégories diagnostiques, il serait intéressant d'arriver à retrouver la même proportion d'animaux développant un TSPT après exposition au même événement traumatogène, modélisant ainsi la variabilité interindividuelle retrouvée chez l'humain. Une illustration de ce modèle idéal hypothétique est fournie ci-dessous.

Figure 4. Illustration des facteurs pouvant être rajoutés au modèle de mémoire traumatique afin de tendre vers un modèle idéal de TSPT : a) Test de préférence de place (mesure de l'évitement), b) Test de réaction de sursaut (mesure de l'hypervigilance), c) labyrinthe surélevé (mesure d'une peur persistante), d) Cut-off score (modélisation de la variabilité interindividuelle).